MODULO DI INFORMAZIONE PER IL SOGGETTO
STUDIO DEI FATTORI GENETICI CHE INFLUENZANO LA SUSCETTIBILITA' E LA SEVERITA' DELLA MALATTIA COVID-19 (STUDIO ORIGIN)

(Versione 1.0 del 28 luglio 2020)

Gentile Signora/ Gentile Signore
Le proponiamo di partecipare ad uno studio clinico. In questo documento troverà tutte le informazioni sulle procedure e la durata dello studio e sul tipo di esami previsti. Prima di prendere una decisione, è importante che comprenda il motivo per cui viene condotto questo studio e ciò che esso comporterà in termini di rischi e benefici, per poter decidere consapevolmente se partecipare o meno. Lei avrà a disposizione tutto il tempo necessario per decidere se partecipare o no; potrà, inoltre, porre liberamente qualsiasi domanda e riproporre ogni quesito che non abbia ricevuto una risposta chiara ed esauriente.
Nel caso in cui, dopo aver letto e compreso tutte le informazioni ivi fornite, decida di voler partecipare allo studio, Le verrà chiesto di firmare e datare personalmente il modulo di Consenso Informato, di cui riceverà una copia.

Promotore dello studio

Si tratta di uno studio accademico, il cui promotore è l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS, ente noprofit che opera nel campo della ricerca biomedica. Lo studio verrà realizzato in collaborazione con i comuni della media bassa Val Seriana, a partire da quelli di Albino, Nembro e Alzano Lombardo, i 3 comuni più colpiti dall’epidemia di SARSCoV-2 della provincia di Bergamo e quindi esposti ad un rischio ambientale elevato e omogeneo.

Introduzione

COVID-19 è una malattia virale indotta da infezione da parte del nuovo coronavirus SARS-CoV-2. All’origine dell’infezione c’è l’inalazione di particelle virali diffuse da una persona infetta. Le principali vie di ingresso del virus sono le mucose del naso e della bocca, particolarmente ricche del recettore ACE2, una proteina utilizzata dal virus per entrare nelle cellule e iniziare la sua replicazione.
Non tutte le persone che contraggono il virus si ammalano e tra quelli che si ammalano, la maggior parte (circa il 70-80%) presenta sintomi lievi (febbre, tosse, mal di testa, dolori muscolari, perdita di gusto e olfatto). Se il sistema immunitario non riesce rapidamente a respingere il virus, quest’ultimo può attaccare i polmoni compromettendo l’assorbimento di ossigeno negli alveoli e causando una polmonite. Questa forma più severa si osserva nel 20% dei malati e può evolvere in complicanze ancora più gravi che richiedono cure in terapia intensiva con un elevato tasso di mortalità. Nei casi più gravi (circa il 5%) la malattia si estende all’intero organismo e raggiunge il sistema cardiocircolatorio e il cervello con rischio di infarti, encefaliti e ictus, ma può colpire anche il fegato, i reni e l’intestino.
I meccanismi che determinano la malattia da SARS-CoV-2 sono complessi e gli interrogativi sono ancora molti. Dagli studi più recenti emerge che i danni a organi e tessuti associati a COVID-19 dipendono solo in parte da un effetto diretto del virus. Molti di essi, infatti, sarebbero la conseguenza della risposta incontrollata del sistema immunitario, il complesso sistema di difesa dell’organismo all’infezione. Se il virus si replica molto, e colpisce tante cellule del nostro corpo, attiva un’incontrollata risposta immunitaria e infiammatoria con la produzione di molecole che non agiscono solo sui tessuti in cui il virus è entrato, ma anche su altri tessuti e organi del corpo, andando a causare la patologia esse stesse. L’innesco di questa tempesta infiammatoria ha effetti soprattutto sulle cellule dell’endotelio vascolare, che rivestono la superficie dei vasi a contatto con il sangue, con conseguente formazione di trombi intravascolari che ostacolano la normale circolazione sanguigna e, quando si frammentano, raggiungono diversi organi sotto forma di emboli, causando disfunzioni multi-organo.
Le ragioni per cui alcuni pazienti presentano una malattia molto severa e altri hanno poco o nessun sintomo non sono ancora chiare. E ancora, ci sono persone che guariscono subito e altre dopo molto tempo. Non è ancora noto perché ciò accada, ma molti ricercatori stanno cercando di trovare delle risposte interrogando il genoma umano (l’insieme di tutti i nostri geni), soprattutto quella piccola percentuale, lo 0.1%, che ci rende diversi gli uni dagli altri.
Differenze nei geni che codificano per le proteine che il virus sfrutta per entrare nelle cellule dell’ospite, così come nei geni che codificano per le proteine coinvolte nella risposta immunologica e nella coagulazione del sangue, potrebbero spiegare la predisposizione alla suscettibilità o, viceversa, alla resistenza alle complicanze da COVID-19. La loro identificazione quindi si potrebbe tradurre in un miglioramento della gestione clinica dei pazienti.

Obiettivo dello studio

L’ipotesi generale alla base di questo progetto è che le variazioni genetiche interindividuali possano spiegare in una popolazione le diverse risposte a un’infezione virale, e che la gravità della malattia COVID-19 sia quindi determinata geneticamente in ogni persona che viene infettata.
Per testare questa ipotesi, confronteremo la prevalenza dei polimorfismi (si definisce polimorfismo una mutazione in un gene con frequenza > 1% nella popolazione) o delle loro combinazioni, nei geni che codificano per le proteine dei vari sistemi presi in esame, tra malati di COVID-19 che hanno avuto forme gravi con insufficienza respiratoria, persone che hanno contratto il virus e non si sono ammalate o hanno avuto solo sintomi lievi, e persone che non hanno contratto il virus.
Qualora dagli studi attualmente in corso in tutto il mondo emergesse l’evidenza di altri geni coinvolti nella malattia, la nostra ricerca verrà estesa a quei geni considerati significativamente rilevanti. Tra i geni che verranno studiati ci saranno sicuramente quelli correlati ai gruppi sanguigni, che sono stati recentemente associati a COVID-19 grave in due studi indipendenti.

Cosa sono i geni

Il nostro corpo è fatto di milioni di cellule, ciascuna delle quali contiene un corredo completo di geni. I geni agiscono come un insieme di istruzioni, controllando la nostra crescita e il funzionamento del nostro corpo. Ogni gene contiene le informazioni con cui la cellula riesce a produrre una determinata proteina e le proteine determinano le caratteristiche che noi osserviamo, cioè il fenotipo. I geni sono responsabili di molte delle nostre caratteristiche, come il colore degli occhi, il gruppo sanguigno o l’altezza. L’insieme di tutti i geni che compongono il nostro DNA si definisce genotipo.
I geni si trovano dentro strutture filamentose che formano bastoncini chiamati cromosomi. I cromosomi, e quindi i geni, sono costituiti di una sostanza chimica chiamata DNA.

Cosa sono i dati genetici

I dati genetici vengono definiti come il risultato di test genetici o ogni altra informazione che, indipendentemente dalla tipologia, identificano le caratteristiche genotipiche di un individuo.

Popolazione dello studio

Saranno invitati partecipare allo studio su base volontaria, tutti i cittadini adulti (≥18 anni), di entrambi i sessi, dei 18 comuni della media bassa Val Seriana, a cominciare da quelli di Albino, Nembro e Alzano Lombardo, che si siano sottoposti ai test sierologici per SARS-CoV-2, indipendentemente dall’esito.

Disegno dello studio

Si tratta di uno studio caso-controllo.
Lo studio includerà complessivamente 1200 soggetti e si svilupperà in due fasi. La prima consisterà nella compilazione di un questionario, in forma telematica o cartacea. I soggetti che sulla base delle risposte al questionario verranno ritenuti idonei a partecipare allo studio accederanno alla fase successiva e si dovranno recare presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, dove verranno intervistati e se confermati idonei, dopo aver firmato il consenso a partecipare allo studio, verranno sottoposti ad un prelievo di sangue per le analisi genetiche.
Lo studio includerà tre gruppi di individui:

• 400 persone che hanno avuto il COVID-19 in forma grave con insufficienza respiratoria con necessità di supplementazione di ossigeno o di ventilazione meccanica CPAP o intubazione (casi);
• 400 persone che hanno contratto il virus ma che non si sono ammalate o hanno avuto sintomi lievi (perdita dell’olfatto o febbre non superiore a 38°C in assenza di difficoltà respiratorie e complicanze sistemiche e in assenza di ospedalizzazione) e paragonabili per età, sesso e fattori di rischio (quali patologie concomitanti) con il primo gruppo (gruppo CONTROLLI1);
• 400 persone che non hanno contratto il virus paragonabili per età, sesso e fattori di rischio (quali patologie concomitanti) con il primo gruppo (gruppo CONTROLLI2).

Descrizione dello studio

La somministrazione del questionario avverrà per via telematica o cartacea.
Prima di compilare il questionario dovrà autorizzare l’Istituto Mario Negri a trattare i Suoi dati e potrà prendere visione dell’informativa dello studio.
Le domande del questionario riguarderanno dati anagrafici (Suoi, dei Suoi genitori e dei Suoi figli e altro genitore), informazioni dettagliate sulla malattia COVID-19 (data dell’insorgenza dei sintomi, descrizione dei sintomi, decorso e durata della malattia, terapie ricevute, risultati del tampone e dei test sierologici), oltre ad informazioni sulla Sua storia clinica pregressa.
Sulla base dei risultati del questionario verranno individuati i potenziali partecipanti al progetto di ricerca. Verranno selezionati sia soggetti che hanno contratto il virus in forma grave, lieve o asintomatica, sia soggetti che non hanno contratto il virus. Tutti i soggetti selezionati dovranno avere un test sierologico per SARS-CoV-2 effettuati prima della partecipazione allo studio.
Tramite le informazioni raccolte con i questionari, verrà costruito un albero genealogico per definire eventuali grado di parentela con altri partecipanti allo studio. Per esigenze legate alle caratteristiche del progetto, sarà necessario coinvolgere un solo soggetto per ogni nucleo famigliare.
I soggetti selezionati verranno invitati a presentarsi presso il Centro Daccò, dove un medico rivedrà con loro il questionario, chiederà eventuali informazioni aggiuntive (patologie pregresse e concomitanti o utilizzate per il trattamento del COVID-19), rispiegherà le finalità dello studio con la possibilità da parte del soggetto di porre domande per qualsiasi chiarimento prima della firma del consenso ed eseguirà il prelievo di sangue necessario per le analisi genetiche previste dal progetto.

Procedure dello studio

Lo studio prevede unicamente due un prelievo di sangue (per un totale di circa 10 ml). Le provette raccolte saranno etichettate con un codice numerico e la data di raccolta del campione, congelate e conservate per il tempo previsto dallo studio. Da un campione di sangue verrà estratto il DNA genomico sul quale verranno eseguite le analisi genetiche.
Dal secondo campione verrà ottenuto il siero che verrà stoccato per l’eventuale successivo dosaggio degli anticorpi IgG e\o IgM anti SARS-CoV-2, nel caso si rendesse necessario studiare le correlazioni genotipo e risposta al virus. Previo consenso del paziente, i residui dei campioni raccolti per l’analisi genetica e degli anticorpi verranno adeguatamente conservati nella “Biobanca malattie rare e malattie renali” del Centro di Ricerche Cliniche “Aldo e Cele Daccò”, per eventuali indagini\progetti future\i.
Per garantire la riservatezza, i dati genetici, che avranno lo stesso codice dei campioni corrispondenti, verranno conservati in un database informatizzato, accessibile tramite una password, solo ai ricercatori coinvolti nello studio. I risultati dell’analisi genetica saranno confrontati tra i Casi e i due gruppi di controllo ed incrociati con i dati clinici raccolti dal questionario e durante l’intervista al Centro Clinico e il dosaggio degli anticorpi, per la valutazione degli obiettivi prefissati.

Possibili rischi

Gli unici rischi legati alla Sua partecipazione allo studio sono quelli potenzialmente associati alla raccolta del campione di sangue.
Il prelievo di sangue necessario per lo studio non Le procurerà problemi perché il Suo organismo reintegrerà normalmente il piccolo volume di sangue prelevato. I rischi ed i disturbi conseguenti ai prelievi di sangue sono quelli tipici di un prelievo di sangue da vena, ovvero possibilità di piccoli lividi ed irritazioni locali. Si tratta di disturbi di lieve entità che si risolvono rapidamente. La preghiamo di avvertire immediatamente il personale sanitario qualora durante o subito dopo il prelievo avvertisse qualche disturbo quali ad esempio senso di vertigine o nausea.

Vantaggi previsti

Al momento attuale non sappiamo se Lei trarrà qualche beneficio dalla partecipazione a questo studio. Tuttavia questi studi ci potranno aiutare a sapere in anticipo chi è più a rischio di sviluppare una forma grave di malattia e chi invece risulta probabilmente protetto. Questo potrà avere un impatto sull’approccio clinico e consentirà di trattare precocemente le persone più suscettibili, prevenendo complicazioni che portano al bisogno di terapia intensiva.
In secondo luogo, esaminando la relazione tra varianti genetiche e risposta ai farmaci, potremo ottenere informazioni rilevanti per distinguere quali malati potranno rispondere o non rispondere alle terapie ad oggi utilizzate per in trattamento del COVID19 o a quelle che verranno studiate in futuro.

Costi

Lei non riceverà alcun compenso economico per la Sua partecipazione a questo studio. Non sono comunque previste spese a Suo carico che si aggiungano al trasporto per il Centro di Ricerche Cliniche Aldo e Cele Daccò di Ranica.

Partecipazione volontaria

La partecipazione a questo studio è completamente volontaria e Lei può in qualsiasi momento decidere di ritirarsi dallo studio, senza fornire alcuna giustificazione.

Assicurazione

Per tutta la durata dello studio, Lei sarà assicurato in modo conforme alle normative della legge italiana, al fine di coprire ogni danno diretto o indiretto derivante dalla sperimentazione, che sia direttamente correlabile allo svolgimento dello studio in accordo con il protocollo.

Nuove informazioni

Sarà nostra cura informarLa, sia per iscritto che verbalmente, qualora nel corso dello studio si rendessero disponibili informazioni che potrebbero influenzare la Sua decisione di partecipare allo studio.

Interruzione della sua partecipazione allo studio

Se Lei dovesse decidere di interrompere la Sua partecipazione allo studio, la preghiamo di avvisare il medico responsabile.

Protezione dei dati e confidenzialità dei risultati

Firmando il modulo di consenso, Lei autorizza il personale coinvolto nello studio ad accedere ai Suoi dati e ad utilizzarli.
Lei inoltre autorizza il medico dello studio a condividere con il Promotore e con i suoi rappresentanti i risultati dello studio.
Tutti i dati che verranno registrati nel corso dello studio saranno considerati come strettamente confidenziali, saranno trattati nel rispetto del D.Lgs. 196/2003 e del nuovo Regolamento europeo. A questo proposito Le verrà chiesto di firmare un consenso specifico con il quale autorizza il trattamento dei Suoi dati. Le informazioni raccolte verranno archiviate dallo Sponsor per il tempo necessario, nel pieno rispetto della normativa che tutela la confidenzialità e la riservatezza dei dati.
I dati dello studio saranno archiviati in un database informatizzato, accessibile con una parola chiave solo ai ricercatori coinvolti, e saranno identificati da un codice univoco, in modo da poter garantire la riservatezza e l’anonimato dei dati. Solo il medico dello studio che la segue potrà collegare il codice alla Sua identità.
Sarà cura del Promotore assicurare che i dati raccolti ed i campioni biologici vengano trattati esclusivamente da personale autorizzato e che l’accesso ai sistemi informatici e ai locali ove essi sono custoditi sia controllato mediante idonee misure di sicurezza. Saranno adottate tutte le misure tecnologiche idonee a prevenire la diffusione dei dati personali o il loro utilizzo da parte di soggetti non autorizzati.
La conservazione, l’utilizzo e il trasporto dei campioni biologici saranno posti in essere con modalità volte a garantirne la qualità, l’integrità, la disponibilità e la tracciabilità. Tutti i campioni biologici raccolti per lo studio verranno analizzati presso i laboratori del Centro Daccò.
Qualora Lei accettasse che i Suoi campioni inutilizzati vengano conservati nella Biobanca dell’Istituto, i campioni ed i dati ad essi relativi verranno gestiti in forma codificata, ossia mediante l’attribuzione di un codice assegnato da un sistema informatico, che li rendano inintelligibili anche a chi è autorizzato ad accedervi e permettano di identificare gli interessati solo in caso di necessità, in modo da ridurre al minimo i rischi di conoscenza accidentale e di accesso abusivo o non autorizzato.
Lei potrà in ogni momento avere accesso ai dati che La riguardano facendone richiesta al medico ricercatore di riferimento; avrà inoltre il diritto di scegliere se essere informato o meno dei risultati dello studio e potrà modificare tale volontà in qualunque momento.

Risultati clinici inattesi

Talvolta nel corso di uno studio clinico possono emergere delle informazioni inaspettate che riguardano la salute del soggetto o eventuali rischi per i familiari. Queste informazioni vengono definite come “risultati clinici inattesi”. C’è la possibilità che gli esami eseguiti nel corso dello studio evidenzino una condizione medica non nota. Se questo dovesse accadere, e qualora Lei avesse manifestato la volontà di esserne informato, il medico dello studio La ricontatterà e discuterà questo risultato con Lei e, con il Suo permesso, lo riferirà al Suo medico di base per impostare, se necessario, ulteriori approfondimenti o idonea terapia.

Diritti del soggetto

Lei non dovrà prendere parte a questa ricerca se non lo desidera. Lei può ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento e senza darne una ragione, il che non influenzerà l'assistenza medica standard che riceve.
I dati e i campioni raccolti fino al momento del Suo ritiro verranno conservati e utilizzati per le analisi finali.
Qualora dopo il Suo ritiro non desideri che vengano raccolti altri dati ed effettuate analisi sui campioni già raccolti, dovrà informare esplicitamente il medico dello studio e Le verrà chiesto di firmare una dichiarazione separata.
Lei ha il diritto conoscere i risultati delle ricerche che La riguardano comprese le eventuali informazioni che ne derivano. Se lo desidera provvederemo ad informare anche il Suo medico di base.

Ulteriori informazioni e contatti

Il protocollo di questo studio clinico è stato valutato ed approvato dal Comitato Etico competente. Lo studio sarà condotto in accordo con le “Norme di Buona Pratica Clinica” definite a livello internazionale e nel rispetto dei principi etici stabiliti nella “Dichiarazione di Helsinki”.
Tutte le informazioni raccolte durante lo studio saranno strettamente confidenziali e potranno essere valutate solo dai medici che La seguono e dalle Autorità competenti. Sarà premura dei medici riferirLe i risultati ottenuti. I risultati del presente studio saranno messi a disposizione della comunità scientifica nel rispetto dell’anonimato dei partecipanti. Il medico responsabile dello studio sarà a Sua disposizione in qualsiasi momento per rispondere ad ogni Sua domanda e per discutere di ogni eventuale problema (vedere i dati di contatto riportati qui sotto):